对中国生物医药行业来说，一个新时代正在加速到来。眼下，本土创新药企已从“孤帆远航”发展到“百舸争流”，正以“集团军”的方式挺进全球化“深海”。据麦肯锡报告显示，中国对全球医药研发的贡献率于2018年上升至4％-8％，成功跻身第二梯队前列，成为全球医药研发版图上的新力量。
也是基于此，国内新药研发体系逐步升级，热门靶点的布局进入收获期，一批Biotech企业不断成长为具备商业化能力的Biopharma企业，以License-out为代表的出海交易频现。以恒瑞为代表的中国药企在过去几十年，更是历经了从“仿制→仿创结合→创新，良莠不齐→唯优取胜，国内→出海”的发展历程，但与此同时，估值泡沫与同质化问题的愈发凸显。
当然，出海前景是光明的但并非一路坦途。特别是在和黄医药索凡替尼、君实生物特瑞普利单抗、信达/礼来信迪利单抗等“众望所归”的明星产品接连“闯关”FDA受挫后，中国创新药“出海”路到底怎么走，仍是行业思考的焦点。
对此，毕马威中国生命科学行业主管合伙人于子龙在接受21世纪经济报道记者采访时表示，全球化布局需要从产品、目标市场、企业三个方面来进行合理的布局。一方面，对产品的临床开发，应确保适应潜在目标市场的临床需求，避免同质化竞争，产品研发和临床数据应能够有效满足目标市场监管的要求，特别是未来监管要求的潜在变化。另一方面，需要对不同目标市场的整体市场潜力、临床需求大小、临床开发、注册、准入及商业化环境进行评估，选择适合产品茁壮成长的土壤。
“此外，企业自身的资源禀赋也是全球化布局的重要考量，自身是否具备充分的海外市场洞察、是否在当地市场有或者有能力建立相关的能力、资源投入上是否能够满足要求等，都决定了产品在不同海外市场布局的可能性及潜在的进入模式。”于子龙说。
本土药企掀“出海潮”为哪般？
在行业变革与竞争加剧的大背景下，医药行业调整已步入深水期。而创新和国际化“出海”两个战略的稳步实施，也成为一众药企破局的关键。
毕马威在近日发布的行业观察报告中指出，近几年，本土药企“出海潮”背后主要有四方面原因：
一是，“中美双报”下，本土药企研发能力日渐成熟。我国生物医药已从仿制1.0 时代迈向了创新为主导的新阶段。随着国家大力推进医药创新产业发展，药企License-in/out的项目大幅增加，影响持续扩大。
2021年，国内License-out交易火热程度依旧有增无减，License-out案例和金额也在增加。据21世纪经济报道记者不完全统计，国内医药行业有23个交易为License-out。这意味着，一些国内创新药尚未上市就已从海外赚回100多亿元。而“买单者”中不乏诺华、艾伯维、罗氏、辉瑞等全球知名制药企业。
二是，迫于价格与产品的“双内卷”，或因生存倒逼，本土创新药企“出海”速度加快。纵观历次医保目录谈判新增药品，从获批到准入的时间间隔越来越短，且新药的覆盖比重逐渐加大。2021年新增的64个药品，从获批到进入医保平均耗时1.3年，其中有21个为2021年刚刚获批的新药，占比高达39%。而此前药品从获批上市到进入医保，耗时平均超过8年。这种一上市便遭“灵魂砍价”，医保谈判的热度终将因其常态化逐渐降温，但带给整个行业的影响甚远并具颠覆性。不仅如此，从PD-1到CAR-T同质化竞争的叠加，让中国创新药企逐渐意识到，依托单一品种实现大幅盈利的日子一去不复返， 甚至难以平衡前期的研发投入。“出海”与其说为了可以活得更好， 对一些企业而言， 是为了生存而战，而这也是成长为大药企的基本门槛。
三是，寻求更优质“沃土”，以更好孕育创新“幼苗”。一方面，美国（及其他发达国家）的医疗保险福利相对更好、各方面政策体制成熟完善、市场（患者和医生）对创新药的接受度相对较高，这为创新药的萌芽提供了健康的沃土。另一方面，美国的药品定价空间足够宽松，只要创新药具有足够竞争力，通常能得到比其他地区更高的定价。除此之外，完善的数据保护、专利链接制度等给予药品更长的专利保护和市场独占期，为创新药的蓬勃发展修筑了坚固的市场竞争壁垒。
四是，对投资者承诺的兑现。“新药研发九死一生，高风险应有高回报！”而眼下，无论是来自靶点候选药物的白热化竞争，还是医保谈判和集采的降价压力，使得一款新药即便渡过了12-15年的高风险研发阶段，在国内上市后，也很难逃脱国内回报空间不断遭受挤压的命运。站在资本市场的角度，中国药企如果不走出去，在国内实现的利润或无法与其他市场获得的高溢价相匹配。
中国的创新药市场仅占全球约10%市场。为此从长远来看，“出海”也是本土药企未来能够在全球药物创新中拥有话语权的关键所在。
创新药全球申报如何顺利过关？
创新药出海是大势所趋，但在漫漫“出海”征途上难免有波折。
2021年12月，万春药业普那布林美国上市申请遇挫，FDA指出普那布林提供的注册试验结果不足以证明其获益，需要进行额外的对照试验提供支持CIN适应症的实质性证据。
2022年3月1日，由传奇生物与杨森生物共同开发的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国FDA批准，成为国内首款成功“出海”的细胞治疗产品，也是全球第2款获批的BCMA CAR-T治疗，这一“出海”里程碑事件使业内备受鼓舞。
不过，西达基奥仑赛的美国上市之路也曾遇到波折，FDA一度将PDUFA（处方药用户付费日期）从2021年11月29日推迟至2022年2月28日。在此期间，双方进行多次通信，并于2021年10月进行重大调整。据有关业内人士分析认为，由于本次FDA延期不涉及临床数据层面，意味着西达基奥仑赛的临床试验结果还是被FDA认可的。
于子龙介绍，不同国家的注册监管存在很大差异，即使在同一个国家注册监管，受临床需求、产品所在治疗领域、竞争等因素，对企业提交临床数据的要求也不尽相同。所以，在考虑注册临床投入过程中，需要参考历史案例及最新的监管趋势，充分考虑监管方的利益诉求和考量点，站在监管的角度理解其对相关疾病药物上市审核的考量因素，针对临床急需、未满足需求大的领域，绿色通道及加速审批的机会更大，突破性疗法临床开发投入相对风险更低，在数据上的要求灵活度更高。
“对于临床未满足需求小或者竞争先对激烈的产品，对注册数据要求往往更为严格，仅以单一海外国家数据申报难度必然更大。因此对于全球多中心临床试验的投入和机会不应一概而论，应该针对不同疾病领域，不同产品，在对监管机构充分理解的情况下，制定差异化的策略。”于子龙认为。
这也意味着，中国创新药企要想“出海”成功必须从临床试验设计合理性、药物的临床价值性多加考量。
于子龙进一步表示，针对同靶点同作用机制药物或创新靶点及机制药物，企业应通过早期临床试验数据，结合产品自身特点及在其他适应症中的临床或真实世界数据中的表现，确定是否有信心成为BIC (best in class)药物，并大胆开展头对头临床研究，直接证明药物临床价值，重塑标准治疗方案。同时充分考虑药物联合用药的机会，通过药物联合，较对照组单一药物疗效差异，证明药物价值。
对于完全me too类药物，一方面可以考虑临床试验设计与标准治疗方案对照，或者与同机制靶点已获批药物开展头对头非劣研究，同时应该在临床开发的早期就尽早明确药物上市的目标国家，选择竞品尚未上市或对me too类药物注册政策相对比较友好国家市场优先注册，依靠上市后强大的商业化能力或价格优势，获得上市后成功。
“总之，企业应对自身产品的临床价值有充分的认识和挖掘，同时选准目标市场及适应当地监管、市场竞争环境和产品自身特点的临床开发和注册策略。”于子龙强调。
打赢“出海”攻坚战需选对模式
除了临床开发和注册策略，本土创新药企“出海”还需要具备诸多要素。例如，目标国家的选择，就是一个综合性的考虑。这其中还包括了对疾病谱、注册监管、竞争格局/现有治疗的可用性、未满足的需求、患者群体/流行病学、税收环境等，结合产品自身特点选择合适的市场。而对于全球市场的准入，需要基于药物的国际参考定价、上市时间、报销时间、准入障碍、符合条件的患者人数、收入权衡等制定准入的策略和顺序。
如此，想要打赢“出海”攻坚战，选对模式成为各家创新药企的必备方向。于子龙认为，生物科技企业出海的核心是对海外市场的深入理解与洞察，包括政策、注册监管、市场准入、商业化、税收等诸多方面，基于对目标市场的深入理解，首先选择适合企业发展的目标市场、适应症、临床开发和商业化路径，再结合企业自身的资源、能力和发展策略，确定适合的进入模式，并根据需要，通过充分全面深入的尽职调查，选择合适的合作伙伴。而对能力自建的发展模式下，企业更应早做准备，进行海外人才招募和储备，通过有效的激励模式和早期布局，为下一步海外市场发展打下坚实的基础。
在此方面，据毕马威团队观察，目前，本土创新药企出海主要包括三种模式：
一是，自主出海。即，中国药企凭一己之力在海外开展临床试验，然后申报上市，获批后销售。例如，有别于大多数依赖CRO外包的做法，百济神州选择自行搭建全球多中心临床试验体系，以保证在全球范围内自主执行临床开发工作。
二是，借“船”出海。包括License out，专利授权，中国药企把自己产品的海外/全球权益卖给海外企业。海外企业接过接力棒，负责后续的临床开发、申报上市、生产和销售等工作。这也是目前我国企业采用最多的“出海”方式。
三是，联手出海。即，中国药企和海外药企联合开发，分担成本和收益，是一种折中的形式；或股权授权、销售渠道合作等，主要通过找到当地某方面比较成熟的企业，实现收购、兼并。
此外，据一位业内人士透露，传奇生物的“出海模式”并非很多人以为的简单 License out，而是一个全面的战略合作，包括联合临床研究和商业化，并且在美洲、欧洲和中国三个地区均有差异化安排。因此，双方的合作从实质性来讲，更倾向于模式三“联手出海”。而从目前越来越多的企业案例可以发现，模式二（借“船”出海）和模式三（联手出海）也正趋于融合。
“目前本土创新药企业在临床研发上和欧美国家的主要差距还是在于创新环境，特别是基础研究上存在一定差异，而弥补这一差距主要需要政府、科研机构、制药企业三方密切合作与沟通，创造有利于创新药发展的生态系统和沃土，从研发政策、专利保护、资金及资源投入、研发人才、研发规划、市场准入等多方面，缩小与欧美国家的差距，而这一过程中，中国企业走出去本身就是全面提升研发能力和创新环境的重要手段之一。”于子龙说道。
如此也使得，无论是奋力转型的知名传统药企，还是如雨后春笋般涌现的小型生物技术公司，两股“创新”势力不约而同地将触角伸向了更广阔的海外市场。随着国家一系列鼓励新药研发政策的出台与落地，中国药物进入国际市场的问题将会逐渐得到解决，尽管眼下“出海”之路道阻且长，但创新药企已在路上。
来源：21世纪经济报道 作者：季媛媛
