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从流水线到黑灯实验室,生命科学上游的自动化革命

顿雨婷

2022-07-17 09:53:48

实验室自动化厂商未来估值或比肩CRO。

做过实验的人大概都逃脱不了这些:写不完的实验报告、复杂的实验仪器、繁琐的实验数据处理,以及难以重复的实验结果……可谓是苦“实验”久矣。

近年来,这些痛点正被逐步攻破。2019年,利物浦大学研究团队发明了一款AI机器人化学家,2022年初它首次自主发现了一种高活性的催化剂,实验室迈入“智能化”新台阶。将视角拉回国内。同一时间,新冠疫情让大规模核酸检测成为防疫刚需,创新生物医药企业的批量冒出也让相关研发实验需求大幅上涨。为此,实验室自动化这一“冷门”行业快速升温。

资本的出手力度是行业热度最直观的反映。汇总近2年内投资过实验室自动化行业的机构,红杉中国、高瓴创投、IDG、启明创投、北极光创投、创新工场、经纬中国、字节跳动、顺为资本等明星VC和战投纷纷在列,既有TMT方向的基金,也有医药产业基金,更有CXO(药明康德)、生化分析仪(珀金埃尔默)、自动化(博世)等领域的行业龙头,大家都嗅到了机会。

资本和创业者们正共同发起一场实验室“革命”。燎原之势已起,在本篇文章中,36氪试图回答以下几个问题:

  • 1、为什么实验室自动化能在国内成为风口?市场天花板何在?

  • 2、基于产品形态和落地场景,哪些细分领域有机会?

  • 3、值不值得投资?好标的该具备什么特征?

一、新场景与老技术催生的风口


通过统计近两年来的融资数据,我们可以直观了解到,实验室自动化已成为“显见”的风口,背后除了有需求的崛起,还是投资人在创新药和器械领域“栽了跟头”后急于寻求出路的一种探索。36氪将其总结为以下6点:

①疫情是非常直接的“催化剂”。不仅是常规临床诊断对检验结果也要求更快速、更准确,以及更重视人员安全性等;病毒的高传染性高致病性对涉及样本处理、检验检测、样本存储的全流程自动化提出了最直接的需求,生命科学领域的自动化需求再次被验证,相关工作人员自动化的刚性需求已不可逆。

②随着生命科学下游应用的迅速发展,实验室领域也面临着巨大挑战,药物研发和筛选、基因测序等热门技术对于海量的实时数据和先进技术方法需求量的增大等。

③目前是以实验室仪器为代表的生命科学支持产业的国产替代窗口期。由于行业特性,生命科学支持产业客户粘性较高,本土药企长期依赖进口产品——但货期动辄几个月、部分产品甚至缺货,加之医保谈判和集采带来的降价压力。为保证供应链安全和稳定、低成本,上游产品的国产替代是必然趋势。

④这一细分赛道因为相当交叉学科、有较高的准入门槛,能形成技术或专利上的垄断,加之能在早期便产生相对稳定的现金流,在整个风投圈避险意识增强、极度渴望“revenue generating”的当下,实验室自动化成为了大家的“心头好”。

⑤鉴于自动化在工业、3C等领域已相对成熟,大家急于寻找在新垂直领域的落地机会,因为自动化程度低且行业天花板和附加值高,生命科学领域成为被共同锁定的新赛道。

⑥从增量上看,为提高对重大疫情的快速响应能力,中国迎来了生物安全P2、P3实验室建设热潮,或将带动上万个规模实验室投入建设,对于实验室自动化、智能化厂家而言,其中商机也是巨大的。


实验室自动化领域近两年的投融资概览(根据公开信息整理,36氪制图)


驱动力:算得过“经济账”


从大环境来看,“以前的钱很好赚,现在的钱不好赚了”,企业尤其需要缩减开支,一个关键举措就是进行智能化改造,但前提是算得过“经济账”:即下游客户完成自动化改造后在单位空间、人力支出所带来的通量要远高于传统方式,扣除购置收入,依然有显著的投资收益。


传统方式VS自动化方式的大概成本核算(36氪绘制)


目前来看,实验室自动化是个“存量变革+增量崛起”的生意。一方面,自动化的形式在不断升级、需要更新换代,目前主要应用在药物研发、临床检验、基因组学解决方案等领域——上述市场其占有率也仅为10%左右;另一方面,一些新的场景正在被挖掘和应用,形成一个增量市场,涉及生命科学研究、分子诊断、合成生物、细胞培养等。

也因此,目前针对实验室自动化潜在规模,市场还没有权威及统一计算口径。根据投资人和创业者访谈,以及市场需求倒推,36氪总结了三个主要的测算方法,均指向千亿市场:

  • 首先,目前国内的实验室数量近13000个(包括高校和科研院所、医院和第三方医学检验中心、新药研发企业、CRO公司等),按照单个花费1000万人民币算,总量1200亿人民币;另外,国内实验室分析仪器市场规模700亿,如果要全方位进行自动化改造和升级,也会带来百亿市场。

  • 其次,中国生命科学研究市场潜在市场空间近6500亿元人民币。参照其它成熟行业,自动化技术有望通过质量效率提升为市场带来20%的增量产值,即1300亿元;若再加上对传统人力科研服务近500亿元市场规模的充分替代,这将是一个拥有近2000亿元潜在需求的由下游产业应用高度驱动的未满足市场。

  • 最后,因为实验室自动化产业的特殊性,它在商业落地过程中会涉及科学仪器、试剂耗材、自动化设备、信息化软件等不同业态,且均处于快速增长的阶段,加总来看,全球范围内市场规模近2000亿美元。

但因市场还在发展早期、缺乏典型的标杆案例,规模化应用还无从谈起。也因此,就有投资人戏称:“现在谈规模没有意义,多去跑几家客户、打开市场才是实际。”

演变逻辑:对“黑灯实验室”的渴望

虽说受到惯爱“追新”的风投圈的关注,但实验室自动化并不算新鲜事物,也因其内涵的丰富和场景的多元,目前还未形成统一的概念。


一般来说,实验室自动化是指利用各种自动检测仪器和计算机等手段实现实验和数据处理,进而减轻实验人员手工操作,提高工作效率。疫情催生的全自动核酸检测仪器、自动分配系统等便是典型。技术在进步、功能在提升、应用场景在拓展,实验室自动化也成了一个随时在迭代的动态概念。


镁伽科技绘制


实验室自动化肇始于临床检验领域,在1981年由日本提出。在上世纪90年代,商品化的实验室自动化系统便已进入劳动力缺乏的日本和欧美市场,并培育出了此后行业耳熟能详的几大品牌,譬如日立、贝克曼、帝肯等;这些品牌设备紧随其后进入中国市场,慢慢铺开,本土品牌也在随后崛起。

产业发展背后还伴随着实验室自动化形态的成熟演变,这带来了检测通量的提升、场景的延伸、实验闭环的逐步打通,灵活性和易用性的提升,以及单位成本的逐渐降低。

目前根据自动化的程度和规模,现在实验室自动化大致可分为4个层级:单模块形式自动化、工作站形式自动化、流水线形式自动化,机器人形式智能化。它们并非纯粹的全面替代演进关系,而是根据成本需求、通量需求,研究和临床需求的客户情况,匹配不同产品形式。从功能上看,实验室自动化整体是从辅助人到替代人的方向演进。

在中国,大多数实验室自动化的程度还主要停留在单模块形式上;只有个别领域实验室实现了工作站形式,其集成程度有限,在国内市场售价大都在百万人民币级别,客户包括药企、疾控中心、第三方检测中心等,代表公司有赛默飞、贝克曼、安捷伦、帝肯、汉密尔顿等。

另外,还有部分实现流水线形式自动化(Total laboratory automation,简称TLA),它通过导轨串联起邻近的功能区,实现了全系统统一质控,能够有效降低实验流程中的人为误差和生物污染率,常见于检验科——以生化免疫为主,代表企业有贝克曼、罗氏、西门子等,本土厂商安图生物与上述公司厮杀严重等。

机器人形式智能化在国内也还处于早期发展阶段,未形成规模化应用,且海内外无太大差距。

最终,大家的愿景都指向无人值守的“黑灯实验室”,即研究人员只要利用平台将自己的思路编程表达出来,系统即可高效完成。但这往往要满足以下多个要求:引入机械手、机器视觉、AI决策模型等先进技术;对实验室和关键检验设备做最小程度改造,实现系统级联和闭环打通;替代人工完成重复工作或人所不能及,过程结果读取判断,自动试错和最终结果筛选输出。

目前,礼来制药、英矽智能都在这方面展开尝试。据悉,礼来先后投入累计超3亿美元使用机器人云平台来提高生物学能力,实现自动化的化学合成循环;英矽智能则花费千万美金,意在将其已验证过的AI平台应用于机器人实验室场景,通过“大脑(AI)”+“手(机器人)”的组合,进一步提升其药物自动化发现的能力。

镁伽实验室自动化体系


现阶段,多数创业公司则是在机器人形式智能化方向上发力,典型如镁伽科技、汇像科技等,行业大部分玩家普遍未到规模量产的阶段;还有一类则是在某些特定细分场景开发自动化应用,例如华大智造(分子诊断)、基点生物(生物深低温保藏)、英诺维尔(细胞培养)、呈元科技(合成生物);一部分则为TLA的国产替代或全开放式的TLA系统,譬如安图生物、迈瑞医疗、迈克生物,或赛诺迈德、瑞智捷等;另外还有一类是自动化软件应用,譬如明度智慧、斑马鱼,它主要解决实验室场景无纸化的需求,最终是要确保合规性和数据安全。

其中,第一类承载着大家对无人智慧实验室的期待——大都还在早期探索阶段。如上文所言,需求已经到了空前高涨的阶段,加上有以“AI+机器人”为基础的第三代自动化技术的广泛探索,结合设备、LAS和LIS/LIMS ,生命科学实验室自动化成为大家的另一个竞技场,供大家拼技术、拼场景,以及最后的规模化。

第二类的发展主要是基于下游产业的快速发展。以分子诊断为例,它目前是体外诊断领域中技术要求最高、发展最快、最有挑战性的一个分支,但因为高通量、高灵敏度和相对较低的单位成本等优势,随着 PCR、NGS 等技术的发展,其应用范围得以快速扩展,对上游服务提出了更高的要求。

第三类则乘上了县域医疗市场发展和核酸检测常态化的东风。新冠疫情的爆发和连绵,繁重的检测工作和耗时长久的检测时间,假阳(阴)性的存在以及可能的实验室内的传染性,让检验实验室自动化也渐渐成为行业显词;此外,县域医疗集中化所带来的基层医学检验市场增长与人力供给不相匹配的矛盾,也进一步促进了行业的发展。

据金域医学检验集团某地区实验室主任介绍,目前全国已有1500条医学检验实验室自动化流水线,整体市场容量7000条左右,现每年以装机300多条的速度增长,加上基层服务商普遍对价格敏感,这都给了本土厂商较大的机会。但这一市场竞争非常激烈,加上可预见的天花板,并不被资本市场所广泛关注,因此本文不对此展开讨论。

二、本土厂商突围进行时

从严格意义上讲,国内市场还处在早期发展阶段,这么多不同形式的产品以及多元的落地场景,该从哪里找到突破口呢?三个基本要求要满足:首先,从目标出发,对自动化的需求结果充分理解;其次,技术可实现、且流程相对固定,满足落地前提;最后,系统/产品成熟可靠、有客户买单,形成商业闭环。

结果导向:复现实验结果、探索新机制


以结果为导向,我们首先就要知道对实验室自动化的需求点体现在哪里。如果参照工业自动化,其关键在于降本提效,最终产生的结果是某种加工或装配好的产品。

相较之下,实验室自动化最终产生的结果可分为两类:其一,完成重复性动作进而得出一个准确的数据,这主要针对检测型实验室;其二,通过设计的实验过程得到数据,探索和理解新的机制,或是筛选目标化合物,这主要针对研发型实验室。

上述两个过程中所涉及的操作步骤和流程主要是为复现实验,目前检测场景的应用相对成熟,研发场景往往还需要用实验数据反哺分析实验步骤和实验的具体细节,进而优化实验。从这个角度来说,实验室自动化不仅仅是动作执行层面的操作,而是包括了样本流、信息流、操作流,除了要完成对实验仪器的操作,更要对实验仪器产生的结果或实验流程的数据结果进行整合处理。

而以上功能的实现,一般需要满足四点要求:AI引擎、移动平台、多模态传感器等对实验室实现全方位的数据收集;通过中控系统接入第三方仪器,优化工作模式;通过视觉传感器、力学传感器等搜集实验全流程数据,通过平时观察不到或不着重分析的步骤对实验流程持续优化等;引入AGV机器人,确保灵活性,且能串联起物理上更为分割的“独立功能区”。

落地前提:技术可实现、要流程化

对于检测实验室的自动化探索,其技术门槛略低一些,目前行业已有相对规模化或成熟应用,主要针对独立检验检测、标准项目临床诊断,以及因疫情“翻了十番”的核酸检测等,它们普遍市场规模较大,但这些领域大都已成为竞争红海。

对于研发实验室的探索,创业者们普遍反映,其实上述技术单独拆开并不难,难就难在将其整合打通、实现全面自动化,很好地应对生命科学场景的“复杂性”和“非标性”——这些都对柔性化和精度要求高,以及一些新兴技术领域需求的崛起。

典型的新技术有基因编辑技术、IPS细胞培养技术等,它们将给人类健康和生活带来巨大变革。而在这个过程中,自动化和智能化将极大促进行业发展。以基因测序行业为例,现在的自动化测序技术通量相比20年前提高了超过千万倍,其发展速度远远超过半导体行业的摩尔定律。与之类似,一些新兴领域可规模应用的前提也是在于,很多环节所涉及的自动化技术得到了突破,能让过去做起来非常难的事情现在可通过流程化、标准化手段来解决。

譬如,Alphafold2对氨基酸序列预测蛋白分子折叠问题的破解、AI在晶型预测方面的进步、mRNA治疗技术的规模应用等,都将生物问题变成计算问题;以及半导体工艺的演进带来的算力突破、打通了计算能力到新生物药研发的通路等。若能将这些散点技术逐渐串联,整个生物医药的海量试错行为可变成由机器来不断重复的工作。

以大分子药的自动化开发为例来看,目前深度学习对蛋白质结构预测的提升有显著效果,可将大部分蛋白质三维空间的大致形状预测准确,能帮助生物技术专家识别和生产蛋白质,从而将大分子创新药的研发变成可预测、可编程,为药物研发全流程提效。不过,大部分细分方向大都还处于早期探索阶段,实际落地案例较少。


商业化:找到买方,形成标杆案例

技术落地应用后,找到标杆客户是打通商业闭环的最后一步。

理想很丰满,现实很骨感。由于实验室整体自动化建设成本(进口占主导)高昂,目前兼具刚需和支付能力的客户主要集中在大型CRO、CDMO公司,制药公司,以及大型医院的检验科和第三方医学实验室,以及部分政府买单的标杆实验室项目等。但这些客户普遍对本土品牌缺乏兴趣。

某生物药CDMO公司创新生物药研发制药中心IT负责人告诉36氪,“目前来看,因为国产机器人设备死角设计多,除了国产替代和便宜很多之外,找不到其它使用理由,更何况大厂还都不差钱。”不过,他也表示,“如果不涉及核心的GMP部分(一些对精度要求高的设备),都是应该国产化的,会慢慢渗透。”

据称,在一些非高端技术领域,中国品牌已经有显著优势,譬如自动化移液工作站、生物样本存储、检测探针等,不仅价格便宜得多,且易用性强;但在一些自动化高端设备方面涉及生物学、计算机、医学、机械工业等多个领域的专利和技术,还有部分上游零部件尚未实现国产化,国产品牌处于被“卡脖子”的状态,未来在供应链方面或面临挑战,会成为国产品牌突围的重要卡点。

另外,产线从研发阶段走向实验室应用的一个必要条件是产线完成标准化,具有可复制性。但在生命科学实验室自动化领域,客户小而散且不成熟,“非标、小批量、多品种”,“提不出需求”成为行业的“通病”。某创业公司无奈表示,就有客户曾直言:“我也不知道我的需求是什么,你们团队就先驻场吧,跟所有部门、所有环节的人去聊一下,来帮我们改造吧。”

为此,本土实验室自动化厂商往往要扮演着客户方案规划和行业领路人的角色,需要通过标杆客户/案例来打磨产品,为后续规模化应用做准备。典型的有镁伽科技自建鲲鹏实验室,通过探索生命科学前沿研究逐渐积累标杆客户。在问及为何要自建实验室时,镁伽科技CEO黄瑜清表示,“建这么个实验室投入很大,运营难度也很大,找客户合作需要的周期太长,不如自己干了。”

汇像科技则是与AI制药公司英矽智能合作建设智能机器人药物研发实验室,探索无人场景下全自动化应用。据悉,该订单曾有6家同类型公司前来竞标,有同业人士评价,“就算要亏本接单,前期的这种投入也是值得的。”

而对于什么是真正好的产品,大家也存在基本共识:即产线能挣钱、模式可复制、“别人还做不出来”(IP),后续成本下降、部署周期变短后还能扩展到其它类型的客户,改变市场格局。这一方面,典型的案例有诺禾致源开发的小型柔性智能交付系统Falcon系列。

三、值不值得投?


早期商业化难是每个创业者都要面对的难题,投资人也在赌一个“生命科学实验室智能化”的未来。那什么时候才会来呢?

未来5-10年会集中爆发


张科领弋创投管理合伙人刘巍表示,可类比CRO行业,这一产业发展会分为3个周期:第一波,产业从无到有,“有公司专门来做这件事”,正如近年来玄刃科技、奔曜科技等专注做机器人智能式产品公司接连出现;第二波,有一批公司开始愿意买单,不断磨合试错,有公司借此发展壮大,市场开始洗牌;最后,摸清楚第一批公司的诉求、解决通用性问题,进而提供标品,快速复制。

“第一波才刚刚开始,机会也是最大的,未来5~10年会是加速乃至集中爆发的阶段,届时市场才会有普适性、性价比高且有自主知识产权的产品。”而且,对投资人而言,生物医药产业上游的估值也相对合理,是时代赋予的投资主题。


根据未来公司的实际业务属性,创新工场合伙人杨小龙指出,可以参照几类行业进行估值:其一,能成为劳动力型公司,那估值可对标药明康德这类CRO公司;其二,自身能够产出生物结果,譬如具体的药或化合物,都有对应的资产价值,可对标药企进行估值,一般采用现金流折现的方法;其三,则是自动化设备,可以对标贝克曼、PE、安捷伦这类海外上市公司进行估值。

但他也强调,鉴于这是个高度跨学科的领域,其实还可以综合参照上述三个行业进行估值,这能产生一定的优势溢价,也能匹配行业的发展潜力。

“好标的”的模样

放在投资市场,怎样才算是好标的?杨小龙认为,要么是靠超级关键部件带动的系统,要么就是将其培养成一个“大脑”——即有人的判断力的系统,可归结为三个要素:有“卡脖子”的点、有自主知识产权、是一个特别的结构。

而从产业链视角来看,与其他行业一样,下游客户普遍追求高性价比和“以用户为中心”的解决方案,跨国大厂一般很难满足需求,这给本土厂商留出机会。但这个模式的弊端在于很难模块化、标准化——这又是横亘在niche market和蓝海市场之间的最大沟壑,市场估值相对标品往往也会更低。对自动化开发厂商而言,取得平衡的关键在于:针对特定项目开发的protocol逐步优化成标准模块,通过标准化模块的组装满足定制化需求,且从根本上降低研发成本。

至于落地形式,当被问及是要选择软件还是硬件时,大部分创业者、投资人甚至是客户都将票投给了硬件或软硬一体化。

借鉴海外成功经验以达索BIOVIA(小分子药)、Benchling(大分子药)等为代表企业则通过自研软件切入实验室数据记录这一市场,后者估值已达60亿美金,它通过轻资产的软件系统也可以形成了业务壁垒。但行业人士普遍认为,基础设施是生命应用科学的入口,设备是形成数据的载体;仅凭着软件工具难以拓宽市场,尤其是在国内市场。

就有投资人告诉36氪,benchling值钱是因为它从差异化数字化工具切入并慢慢延伸,变成科学界和业界几十万专业人士的交流工具,里面会沉淀越来越多的模版和数据库,“这个很值钱”;但在国内,做这类工具会“卷”得厉害,不仅要拼价格、拼服务、拼客情,甲方还习惯定制化,大多数厂商可能还没走到PLG(Product-Led Growth,产品驱动增长)“就挂了”。

显见的壁垒



这个业态的壁垒主要反映在技术和团队、客户口碑以及行业认知和积累等多个层面。

首先,实验室自动化也被视作生命科学支持产业,涉及生物、化学、材料、电子和机械等多个专业领域,各细分行业的产品也经常需要在多个学科交叉应用,通常需要复合型团队长年的技术积累才能研发和制造出成熟的产品。

其次,存在客户的选择惯性。一般来说,下游客户对产品的选择十分谨慎,在采购时倾向于品牌认可度高、市场口碑好的工具产品,一旦锁定供应商很难再进行更换。

最后,长期来看,除了“技术壁垒”,真正稳固的护城河还来自行业认知、成本优势与产品矩阵,这就需要企业扎根场景、不断积累数据打磨产品、快速起量,进而有机会实现成本优势;另外,为抵御下游客户的周期性风险,公司还应当选好赛道、不断完善产品矩阵。


而随着中国加入ICH,我们更需要用全球视角看待产业,“Why China”也成为一个重要话题——在市场化程度更高的全球市场中,充分发挥中国智造基础设施优势的领域会以更快的速度崛起,其中就包括实验室自动化。而在全球市场的培育下,未来实验室智能化也将更快成为现实。

来源:36氪 作者:顿雨婷

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