从刚出生不久即可观察到咖啡牛奶斑（CALMs），到随着年龄增长，皮肤、椎旁等部位出现体积日益增大的瘤体，甚至有影响认知和肿瘤恶化的风险……这类疾病是一大类罕见的累及神经、皮肤等多个系统的综合征，即神经纤维瘤病。
神经纤维瘤病（NF）是累及多系统、致畸率和致残率高、治疗难度大的罕见病，该类疾病主要被分为三型，包括神经纤维瘤病I型（NF1）、神经纤维瘤病2型（NF2）和神经鞘膜瘤病（SN ）。其中，NF1最为常见，会造成患者持续加重的疼痛、畸形、功能障碍和心理负担，甚至危及生命，对患者及家庭造成沉重的经济和心理负担。中国暂无相关流行病学数据，推算发病率为5/100万。
I型神经纤维瘤病 是累及皮肤、神经、骨骼等多个系统的慢性综合征，NF1患者具有频繁的临床问题，需要更长时间、更频繁的住院，也带来了沉重的经济和社会负担。NF通常不具备传染性，但患者可能由于社会认知的缺乏而在社交、教育、就业等方面遭受歧视与孤立，产生一系列心理问题。
5月17日是世界神经纤维瘤病关爱日，值此契机，复旦大学附属儿科医院党委副书记、院长王艺就NF1疾病诊疗现状、未被满足的临床需求、如何实现规范诊治等问题进行了分析。
“NF1这一疾病和神经的过度生长或者异常生长有很大的关系。不单单是神经系统的问题，这个疾病是多脏器累及的疾病，会有皮肤、骨骼、脏器损伤和功能障碍等危害。相对来说，这是一个罕见病，所以临床、公众对这个疾病的认知、临床诊断、临床的干预、疾病管理等方面，都面临比较大的困难。”王艺对21世纪经济报道记者表示，基于此，在NF1诊治过程中，不单单要延长病人的寿命，也要降低或者阻止疾病的进展，同时提升患者的生活质量，这也是临床最终的目标。
如何突破诊治困境？
I型神经纤维瘤病的全球新生儿中的发病率约为1/3000，约50%患者为家族性遗传突变。
王艺介绍道，I型神经纤维瘤病是遗传性疾病，是由于NF1基因发生突变导致的常染色体显性遗传病。
“所谓显性遗传病就是只要爸爸妈妈有一个染色体上面给到这样的基因缺陷，NF1基因的缺陷，致病约50%。也就是说，如果爸爸或者妈妈存在带病基因，那么。遗传给下一代的概率约50%，”王艺说，这种遗传病从受精卵阶段发生突变，会影响整个全生命周期，由于它影响皮肤、神经系统、骨骼，大脑认知，因此会导致不同系统非常复杂的症状。
NF1疾病的遗传性导致了症状的复杂性。由于NF1为常染色体显性遗传病，由NF1肿瘤抑制基因的生殖系突变所致，NF1的基因突变导致肿瘤抑制机制发生异常，进而导致多种良恶性肿瘤的发生，累及皮肤、神经、骨骼等多个系统，使得该疾病的症状较为复杂，延迟诊断问题极为普遍。
虽然NF1诊疗路径明确，但疾病知晓度极低，且患者的临床表现较为多样化，患者往往需经过新生儿科、眼科、影像科、神经科、皮肤科，肿瘤科等多学科联合诊疗后才能得到正确的诊断。调研显示，NF1患者存在较为严重的误诊、漏诊情况，从症状出现到确诊，平均时间为 3-5 年。
由于I型神经纤维瘤病常涉及多器官、多学科、多系统，并且发病率较低，神经外科医生对其临床经验较少，这也要求临床加强多学科诊疗模式（MDT）的建立。MDT模式也被认为更有利于高效率诊治、管理NF1。
王艺表示，MDT在未来对于NF1这样有药可治的罕见病来说，今后将规范MDT工作机制，纳入更多科室构成学术团队。同时对成员进行培训，促进诊疗均质化、规范化，使NF1患者得到高质量诊疗。
除了加强诊断，聚焦治疗也成为一大方向。目前NF1治疗手段也较为受限，其治疗原则主要是依据不同的发病症状进行对症治疗，包括外科整形、手术切除肿瘤、放疗等，并需要围绕疾病所累及的脏器整体性评估、诊断、治疗、管理、干预、康复。但85%的NF1不可手术，手术风险大且复发率高，术后复发风险为50%，且往往无法彻底切除所有病灶，治疗效果有限。
王艺介绍，在司美替尼正式获批之前，由于治疗手段有限，需要建立队列随访并进行干预对症治疗，减少、治疗并发症。
根据公开资料，目前国际上已经有创新药物获批治疗I型神经纤维瘤病，作为中国首个且目前唯一获批的NF1治疗药物，司美替尼的MEK靶向抑制的创新机制可以帮助控制瘤体体积，延缓疾病进展，是NF1药物治疗从0到1的突破。
“随着新药物的上市，大部分精力会集中在对于那些不能手术的丛状神经瘤的病人，在此基础上，一方面，可以加大医保的覆盖，包括药物的可及性以及注重治疗后对于病人所带来的积极的作用和影响；另一方面，可以通过一些行动和慈善基金帮助有困难的病人，提供积极的可保障的治疗；此外，需要提升病人诊断的能力，并对药物的应用进一步评价，探索更为有效的治疗方案，包括剂量、给药时间、依从性管理。”王艺强调。
让“罕见病”被看见
神经纤维瘤病往往会给患者带来容貌和其他身体外观上的损害，使得患者往往会受到公众异样的目光、歧视和孤立。对大多数公众来说，或许从未看到过这样的患者，因此神经纤维瘤病的救治不只是一个医学问题，也是一个社会问题，需要全社会共同努力才能解决，提高神经纤维瘤病的疾病认知，提升罕见病规范化诊疗，促进社会关爱。
而这也是诸多罕见病患者面临的同一难题。根据相关数据显示，中国约有2000万罕见病患者。随着罕见病从临床诊断、临床治疗、临床研究、新技术的应用、新型的靶向药物或者修正药物的出现和上市，如何定义罕见病，如何把它更多地纳入到罕见病保障的群体中去，成为当今面临的一个非常重要的挑战。
根据《中国罕见病定义研究报告2021》定义，新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病划入罕见病。其中NF1就是一种常见的罕见病，全球新生儿中的发病率约为1/3000，中国推算发病率5/100万。
在王艺看来，罕见病有以下特点：一是遗传相关的比例非常高；二是罕见病的起病年龄非常小；三是罕见病现在接近1万种，但能够明确病因的大概只有60%，并且基因型无法诊断；四是罕见病之所以罕见，所以临床医生可能对疾病不了解；五是罕见病需要做生殖医学和遗传学的咨询；六是可治性的罕见病不到10%。
另外值得关注的是，在美国、欧洲、日本等国家和地区，I型神经纤维瘤病已被认定为罕见病。此前的2018年5月，国家卫健委、科技部、工信部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部门联合公布《第一批罕见病目录》，121种疾病纳入目录，这被视为中国罕见病诊疗与保障工作的里程碑事件。不过，I型神经纤维瘤病未被纳入上述《第一批罕见病目录》。因此持续推动包括NF1在内的疾病纳入我国罕见病目录对患者的治疗和生活质量改善至关重要。
王艺还提出，罕见病的纳入，菜单式、目录式罕见病只是在早期或者是开始进行相关的罕见病全程化管理的初期阶段，一个比较合适的工作，但是随着很多新兴药物的出现，它可能不一定在121个罕见病目录里，所以不能代表罕见病的大量群体。
“不是目录里面可治疗的我们才保障，不在目录里面的可治疗的一样要保障，这样整个社会的罕见病诊疗、管理和保障支持的生态圈才能够健康地成长。”王艺说。
这也意味着，需要关注所有的罕见疾病，尤其是出现了可以治疗的靶向药物和修正治疗的罕见病，无论在不在目录里，无论今后是以目录的形式还是以定义的形式出现，都需要有更快、更有效、更适应新型靶向和修正治疗出现的管理保障机制，这是社会进步的重要标志。
“关爱日就是号召所有的社会力量，强调药物规范化使用，呼吁医保机制、保障体系的完善。具体而言，聚焦解决诸如，罕见病治疗药物是否可以进入双通道，是否需要加快出台相关的临床指南、临床路径等，这些工作需要产学研医共同努力。”王艺补充道。
来源:21世纪经济报道 记者:季媛媛 实习生:洪小澜