近日，位于韩国仁川的嘉泉大学李吉女癌症糖尿病研究所举办了主题为肝纤维化新靶点新动向的小型国际研讨会，美国西奈山伊坎医学院斯科特-弗里德曼（Scott L. Friedman）教授进行了精彩演讲。
弗里德曼教授是国际知名肝病专家、国际肝纤维化研究的奠基人。他在肝纤维化的发生机制、诊断和治疗领域有卓越成就。特此整理报告精彩内容与大家分享。
非酒精性脂肪肝（NASH）
更名代谢相关脂肪肝（MASH）
“NASH改名MASH，我200多页的PPT都要修改了。”爱看韩剧的弗里德曼打趣道。
2023年开始，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）有了一个新的名称。它现在被称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。新名称强调了疾病和代谢的紧密关系。
图 1. 脂肪肝（SLD）亚型最新分类。每周酒精摄入量：女性140~350 g，男性210~420 g
图片来源：参考资料5、作者整理
过去几十年的研究证据和临床经验表明，MAFLD实际上是一种纯粹的代谢紊乱性疾病。除了纯MASLD之外，还选择了一个新类别，称为“代谢功能障碍相关的酒精性肝病（MetALD，发音：Met A-L-D）”，用于描述每周经常饮酒的人。
2023年的EASL会议上，来自世界各地的多个肝脏协会宣布采用“代谢相关脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”取代现有命名“非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）”的立场声明。这意味着，影响着全球近10亿人的疾病将跨入新时代。
MAFLD和MASLD的更新要点主要包括以下几个方面：
- 不再需要对病毒性肝炎、过量饮酒等并存的肝脏疾病进行排除；
- 强调了肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、T2DM和系统性全身低度炎症反应在脂肪性肝病发生、发展中的重要作用；
- MAFLD涵盖人群大于NAFLD；
- MASLD增加了对乙醇饮用量的明确界定，并增加了MetALD这一术语。
病理学角度谈谈“MASLD”肝纤维化
图 2. 代谢相关脂肪性肝病MASLD的进展
图片来源：梅奥诊所博客
MASH是一种代谢相关的综合征，影响着全球 30% 以上的人口，其中约 20% 的患者会出现肝炎和肝损伤。肝纤维化的阶段是决定疾病进展的关键因素，而不是早先分期使用的组织学特征。MASH 在东亚人群中的发病率与欧美相似。由于肝纤维化和代谢紊乱有导致肝癌的风险，因此即使没有肝硬化，也应考虑对晚期肝纤维化患者进行筛查和咨询。
在有例如糖尿病或肥胖症等代谢综合征基础病的患者中，脂肪肝的发病率之高令人惊讶。世界肥胖联合会的一份报告预测了全球肥胖患者的趋势，预计到 2035 年，成人肥胖率将达到人口的 58%。缺乏对脂肪肝等疾病的认识和治疗方法是造成这一问题的原因之一。儿童肥胖也是一个令人担忧的问题，尤其是在中美等国家。预计肥胖症将对经济产生巨大影响，成为西方和亚洲社会代价最高的流行病之一。除了肥胖，数据显示2 型糖尿病患者的 MAFLD 患病率各不相同，从日本的 41% 到土耳其的近 95%。
图3 中国肥胖最新趋势
图片来源：World Obesity Foundation官网报告
弗里德曼教授特别提到中国上海交大张晨虹教授团队的一项研究表明，将肥胖个体的粪便微生物群转移到无菌小鼠体内会导致脂肪肝的发生，而肠道微生物群可能是脂肪肝发生的潜在因素。令人着迷的是，当这些患者体重减轻后，科研团队再次将减肥后患者的微生物组放入无菌小鼠体内，结果发现这些小鼠不再肥胖。
这些研究显示，代谢疾病的发病率增加可能与抗生素的滥用有一定关联。此外，虽然遗传因素不容忽视，但环境因素也可能导致家庭成员之间的高风险。因此，我们需要养成健康的生活习惯，接受适当的治疗，并开展更为深入的研究。
高清成像技术结合AI助力发现肝炎新机理
弗里德曼教授介绍了PharmaNest公司和西奈山大学一起合作开发的FibroNest，这是一种用于评估MASH和肝硬化患者纤维化和疾病活动性的定量数字病理学和人工智能平台。这个AI平台可自动量化纤维化的组织学表型和MASH相关组织学特征，以连续的分数帮助评估脂肪肝严重程度和进展情况。
同时弗里德曼教授还介绍了“冷纤维化”和“热纤维化”的概念。
Miri Adler研究团队认为：纤维化可分为以巨噬细胞为特征的 “热纤维化”、缺乏巨噬细胞的 “冷纤维化”两类。在进行性纤维化中，存在着肌成纤维化激活的星状细胞和巨噬细胞的组合（用紫色表示）。这被称为“hot fibrosis”，类似于癌症中的“hot tumors”，即肿瘤中浸润着大量的免疫细胞。
图4 冷纤维化和热纤维化原理示意图
图片来源：参考资料9
相反，作者认为脂肪肝的晚期是一种“cold fibrosis”，其中炎症水平很低而纤维化程度高。这种状态下，星状细胞通过物理相互作用来促进疾病的发展。因此，针对早期纤维化的有效治疗方法可能对晚期纤维化无效。研究还指出，脂肪肝是肝癌发病率上升最快的病因之一，尤其是在埃及和蒙古等国家。在这些国家，MASH 患者与 HBV、HCV 和酒精成瘾的共感染率很高。
脂肪肝药物的进展与挑战
虽然截至目前还没有一款上市的治疗MASH的药物，但目前业内人士都看好口服的THR-β选择性激动剂Resmetirom很可能短期内会获批。
Resmetirom（MGL-3196）在治疗脂肪肝方面表现出了令人振奋的效果。三期临床Resmetirom在100毫克和80毫克剂量下，改善了脂肪肝的症状，并且没有加重纤维化。
然而，弗里德曼教授也指出这个药物的一些问题：在高剂量下，有74%的患者未对Resmetirom做出反应。因此，我们需要发展更多更可靠的生物标志物，以确定哪些患者适合接受治疗，以及哪些患者在治疗后是否有所改善。
图5 目前进入临床的药物管线，红色为失败药物，绿色为正在开发中的药物，MGL-3196有望近期获批
图片来源：参考资料7
另外弗里德曼教授强调了关于 GLP-1R 激动剂对消瘦型脂肪肝患者的影响的研究。
GLP-1R 激动剂是一种降血糖和减肥的药物，也被认为可以治疗脂肪肝。但研究发现使用GLP-1R 激动剂司美格鲁肽（semaglutide）对消瘦型脂肪肝患者的肝脏纤维化没有显著效果。对于消瘦型脂肪肝瘦患者，可能需要寻找其他治疗方案。
肝纤维化药物开发失败的原因
之前针对MASH开发的药物管线失败的原因可能是因为其实这本质上不是同一种疾病，可能在显微镜下不同患者的病理切片看起来是一样的但他们可能由不同的疾病驱动因素，有些人的疾病可能是由微生物组驱动的，有些人的疾病是由遗传驱动的，有些人的疾病是由脂肪失调驱动的。因此，未来的治疗方向可能还是要往复方治疗或个性化治疗的方向发展。
肝纤维化的原因可以分为两类：炎症和代谢紊乱。炎症是指肝脏受到病毒、酒精、药物等因素的感染或损伤，导致肝星状细胞活化，产生胶原蛋白和其他细胞外基质，形成疤痕组织。代谢紊乱是指脂肪肝、糖尿病、高血脂等因素导致肝脏功能障碍，引起肝脏损伤和炎症。肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的中间阶段，如果不及时治疗，会导致严重的后果，如肝功能衰竭、肝癌等。因此，预防和治疗肝纤维化非常重要。
小结和展望
MASLD和MASH是两种与肥胖和代谢综合征相关的常见肝脏疾病。MASLD指的是在没有其他原因导致的继发性肝脏脂肪堆积的情况下出现肝脏脂肪变性的情况，而MASH则是指代谢紊乱相关的脂肪性肝炎。
目前，仍有一些问题需要解决：为什么只有一部分肝病患者会发展成MASH？MASH究竟是一种疾病还是要分为不同类别的复杂疾病？抗炎、抗纤维化和代谢调节疗法是否能有效治疗脂肪肝还是需要联合多种疗法？
参考资料：
1. 遗传肥胖的人类肠道微生物群诱导正常饮食喂养的无菌小鼠肝脏脂肪变性
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2018.01602/full
2. fibronest官网https://www.fibronest.com/
3. Resmetirom三期临床结果：Resmetirom induces NASH resolution, fibrosis improvement. https://www.healio.com/news/gastroenterology/20221219/maestronash-topline-results-resmetirom-induces-nash-resolution-fibrosis-improvement.
4. EASL专访丨魏来教授谈NAFLD更名MASLD，乙型肝炎研究范式探索和2023欧肝会之行收获_诊断_患者_疾病 (sohu.com)
5. 脂肪变性肝病分类https://www.aasld.org/new-masld-nomenclature
6. 纤维化的冷和热
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7005469/
7.BACK bay网站资料
https://static1.squarespace.com/static/5b5f666c9772ae3d286108fa/t/5fd8166c59305f0926a31c85/1607997042425/BB_WhitePaper+NASH_email+12_10B.pdf
8.上海交大张晨虹团队合作研究系统性揭示运动及饮食干预脂肪肝的改善效果与个体肠道菌群网络的联系
https://news.sjtu.edu.cn/jdzh/20220512/171362.html
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7005469/
文章来源：药智新闻